FECONDAZIONE ASSISTITA E PERSONALIZZAZIONE : UN BINOMIO
IMBATTIBILE NEI CENTRI DI QUALITA’ PER OTTENERE I MIGLIORI RISULTATI
Chiariamo le cose e arriviamo alle conseguenze dalle ricerche più recenti
LA PERSONALIZZAZIONE
Le terapie fatte “su misura”, cioè personalizzate, sono le migliori garanzie di efficacia in
qualsiasi ambito medico, come è facilmente intuibile. Pertanto nell’infertilità e nella
Fecondazione Assistita questa regola non può fare eccezione ma va compresa nelle sue
specificità.
Nella Fecondazione Assistita il risultato finale , ossia la gravidanza ed il parto a termine
con nascita di bambini sani, dipendono da un gran numero di fattori. Anzitutto si devono
valutare tutti gli aspetti ed i problemi delle coppie prima di iniziare il trattamento vero e
proprio perché, ovviamente, ognuna di esse è diversa dall’altra. Ma, soprattutto, è una
persona
RISERVA OVARICA
Nella donna è fondamentale la valutazione della riserva ovarica perché da questa
dipende la preparazione, lascelta del protocollo di stimolazione e la prognosi. E’
necessario farla principalmente attraverso:
1) l’Ormone antimulleriano (AMH) in laboratori che utilizzano le metodiche più
aggiornate (perché altrimenti il risultato potrebbe non essere attendibile)
2) la Conta ecografica dei follicoli antrali
Ciò serve sia per prevenire l’iperstimolazione, sia la scarsa risposta alla stimolazione e
una bassa qualità ovocitaria.
ALTRE VALUTAZIONI
La valutazione dell’utero (possibili malformazioni o fibromi) e in particolare dell’endometrio
(polipi o infiammazioni ) dove l’embrione dovrebbe attecchire è altrettanto importante per
prevenire alcuni tipi di mancato impianto o l’aborto.
Anche altri approfondimenti possono essere decisivi come quelli sulla Tiroide o la
Sindrome dell’Ovaio policistico e l’insulinoresistenza spesso implicati nell’insorgenza di
aborti e di una scarsa qualità ovocitaria: questi problemi esigono trattamenti preventivi.
STIMOLAZIONE OVARICA E MONITORAGGIO
Nella stimolazione ovarica l’obiettivo è quello di ottenere un numero abbastanza elevato di
ovociti e, soprattutto, della loro massima qualità possibile.
Per questo dopo aver inquadrato al meglio la riserva ovarica e la situazione endocrina
della donna è necessario scegliere il protocollo più adatto ed eseguire un monitoraggio
estremamente personalizzato.
Pertanto, oltre al monitoraggio ecografico sufficientemente frequente ( almeno 3 o 4 volte )
quello ormonale ci indicherà la dose e il tipo di gonadotropine da utilizzare giorno per
giorno ( in particolare mediante la misura dell’estradiolo) . Infatti, ad esempio possono
intervenire elevazioni anomale del Progesterone che rendono l’endometrio poco recettivo
agli embrioni dopo il transfer, come è dimostrato da tempo e confermato in una recente
casistica su oltre 10000 cicli ( Huang e coll, 2015) Fig.1.
Solo identificando questo inconveniente si può tentare di prevenirlo ed evitare una
precisa causa di fallimento del tentativo di Fecondazione assistita.
Fig.1 Percentuali di gravidanza in relazione ai valori di Progesterone il giorno dell’HCG. Più sale il
Progesterone durante la stimolazione meno gravidanze si instaurano, specialmente oltre certi valori
Il monitoraggio comunque diventa critico verso la fine della stimolazione dove i diametri
dei vari follicoli, lo spessore dell’endometrio e l’andamento di tutti gli ormoni faranno
decidere il momento più adatto per terminare questa fase con la somministrazione della
Gonadotropina corionica.
Il massimo numero di ovociti, la loro maturità e qualità ottimali, la migliore recettività
endometriale richiedono, pertanto, un impegno anche giornaliero dell’equipe sia per il
monitoraggio che per il giorno del prelievo ovocitario.
Infatti ogni paziente può avere una durata diversa di stimolazione. Pertanto un
monitoraggio o un pick up il giorno festivo non può scoraggiare l’equipe che fa della
personalizzazione il suo punto di forza.
IL PARTNER MASCHILE
Nell’uomo non vanno sottovalutati condizioni di oligoastenoteratospermia. Il fatto di poter
eseguire la ICSI utilizzando anche pochissimi spermatozoi, non esime dal migliorare al
massimo il liquido seminale. Infatti, anche se uno spermatozoo sembra morfologicamente
normale esso non mostra il suo contenuto in DNA. Migliorare con le terapie personalizzate
il liquido seminale aumenta, infatti, la probabilità che il biologo prenda spermatozoi migliori
per inseminare gli ovociti .
Fondamentale nella visita di coppia è considerare con estrema attenzione tutti i
dettagli di altri tentativi di Fecondazione assistita. In questo modo si fa tesoro delle
esperienze precedenti cercando di capire cosa non è andato e cosa fare di utile
prima di ritentare.
ASPETTI PSICOLOGICI
Non si devono trascurare gli aspetti emozionali e psicologici dell’infertilità perché anche
questi rientrano a pieno titolo nella personalizzazione e nella riuscita del tentativo.
Condizioni di stress opportunamente trattate migliorano i risultati della Fecondazione
assistita come dimostra la vastissima review di Fredriksen sul British Medical Journal
Open (2015) .
La presenza dello psicologo ben integrato nell’equipe medica può essere, infatti, di grande
utilità anche per infondere fiducia e serenità in coppie spesso molto provate in questo
percorso.
IL LABORATORIO : LE BLASTOCISTI
Nella fase biologica della procedura di Fecondazione assistita è necessario riconoscere
che alcune tecniche, come le colture prolungate degli embrioni a Blastocisti, presentano
dei limiti. Tra questi la ridotta percentuale di embrioni che arriva a questo stadio specie in
donne di età meno giovane ( che sono sempre più frequenti nei centri di PMA).
Infatti chi non arriva a fare il transfer proprio per il mancato sviluppo degli embrioni a
questo stadio può superare il 50% (Ubaldi e coll.).
Naturalmente nessuno può dire se quegli embrioni che non sono arrivati a blastocisti
nell’incubatore metabolico artificiale vi sarebbero arrivati nell’utero ( incubatore naturale ).
Questo potrebbe essere vero specialmente quando gli embrioni appartengono a donne
meno giovani e che producono, come è logico, embrioni più fragili e meno resistenti allo
stress.
IL LABORATORIO : SCREENING PREIMPIANTO
Altra tecnica spesso considerata utile a ridurre i tempi per arrivare ad una gravidanza
evolutiva fino al parto è lo Screening preimpianto o PGS (Fig. 2).
Fig. 2 Le fasi della Diagnosi Genetica Preimpianto (PGS). Gli embrioni si fanno arrivare allo
stadio di Blastocisti, si prendono alcune cellule dello strato esterno degli embrioni
(trofoectoderma). Si congelano gli embrioni nell’attesa dei risultati sulle cellule prelevate.
Successivamente si scongelano gli embrioni ritenuti “sani” e solo questi si trasferiscono nell’utero
Mediante questa tecnica si cerca di identificare in quali blastocisti ci sono le aneuploidie
cromosomiche ossia anomalie nel numero dei cromosomi. Queste anomalie sarebbero,
secondo molti, la causa principale di fallimento dell’impianto embrionale o dell’aborto.
Purtroppo anche non trasferendo le Blastocisti aneuploidi i parti alla fine sono pochi. Sono
stati solo il 10,8% dei cicli di PMA in oltre 500 cicli in donne con età media di 39 anni (
Ubaldi e coll, 2015).
In lavori scientifici più recenti e con pazienti di età più giovane la percentuale di parti fu
del 34% ma anche in questo caso la maggior parte delle coppie (66%) non ottenne la
gravidanza ( Rubio e coll, 2017) .
Inoltre si è visto che le analisi sugli embrioni per scoprire se sono portatori di aneuploidie
possono essere imprecise. Infatti le poche cellule che si prelevano dalle blastocisti per la
diagnosi spesso non sono tutte anomale: questo fenomeno si chiama Mosaicismo (Fig. 3).
Secondo numerose ricerche il mosaicismo può riguardare fino al 90% degli embrioni come
riporta Santiago Munnè della Reprogenetics di Boston e Dagan Wells della Oxford
University (2017).
Fig.3 Il fenomeno del mosaicismo negli embrioni ( in rosso alcune cellule anomale o “aneuploidi”). Durante la
divisione delle prime cellule dopo la fecondazione alcune di esse per caso possono diventare anomale nel numero dei
loro cromosomi ( aneuploidi ). Questo non è visibile quando si osservano gli embrioni al microscopio ( sequenza di
immagini in basso). Quindi si formano embrioni costituiti da cellule normali e cellule anomale.
Da tempo, inoltre, si è scoperto che gli embrioni stessi possono autocorreggersi da
queste anomalie (Shiri Barbash-Hazan e coll, 2009) Fig. 4.
Fig. 4 “Embrioni aneuploidi realizzano un autocorrezione correlata al loro potenziale sviluppo”. Questo lavoro
scientifico è tra i primi ad aver scoperto tale importante fenomeno che potrebbe spiegare molte cose
Questo fatto è talmente vero che molti centri oggi trasferiscono anche gli embrioni a
mosaico cioè in parte anomali e questi danno luogo a bambini perfettamente normali (
Greco et al., 2015) Fig. 5.
Fig. 5 “Bambini sani dopo il transfer intrauterino di blastocisti aneuploidi”. La prima conseguenza
dell’autocorrezione degli embrioni anomali è la possibilità che da questi nascano bambini sani.
A questo punto ci si può chiedere se la PGS sia una tecnica davvero utile.
In Inghilterra l’ente HFEA pone da tempo la PGS come una tecnica ancora in fase di
valutazione circa la sua reale utilità.
HFEA è l’ente governativo britannico più accreditato per la vigilanza e l’informazione dei
pazienti sulle tecniche di fecondazione assistita e probabilmente il più prestigioso al
mondo.
Una revisione recente sul mosaicismo degli embrioni fatta da Lee e Kiessling del
Massachusetts General Hospital di Boston (2017), dimostra come la presenza di cellule
aneuploidi negli embrioni sia la norma.
Anzi, loro si domandano se le colture in vitro possano far aumentare la frequenza di
anomalie cromosomiche. Ciò fa riflettere sull’utilità di prolungare le colture fino a
Blastocisti.
Inoltre ci sono studi che riportano possibili danni epigenetici agli embrioni che vengono
coltivati in vitro fino a questo stadio con possibili problemi nel corso della gravidanza
(Maheshwari e coll, 2016)
OVODONAZIONE
L’Ovodonazione da parte di donne molto giovani a donne infertili è una tecnica sempre
più utilizzata.
Essa è nata principalmente per consentire alle donne in menopausa precoce e in
premenopausa di avere un figlio. Le indicazioni a questa tecnica si sono poi estese ma
attualmente non ci sono in proposito linee guida riconosciute a livello nazionale o
internazionale.
Molte ovodonazioni vengono eseguite dopo fallimenti con la Fecondazione assistita
omologa specialmente quando la riserva ovarica è bassa o la qualità degli embrioni non
appare soddisfacente.
Tuttavia, anche nei più recenti lavori scientifici riguardanti i fallimenti ripetuti della
Fecondazione assistita l’ovodonazione non compare come opzione terapeutica (Shufaro
e coll,2011; Simon e Laufer, 2012).
Nell’ovodonazione i risultati sono interessanti perché possono superare il 50% in termini
di gravidanze cliniche, anche se i dati provenienti dal Registro italiano dei centri di PMA
relativi ai cicli effettuati nel 2015 riportano percentuali del 28,5%.
Certamente, ogni donna infertile vorrebbe usare i propri ovociti. Pertanto, nei casi più
difficili e per non ricorrere all’ovodonazione il centro di Fecondazione assistita deve
assicurare : un grado assai elevato di personalizzazione , una notevole capacità di
ascolto della coppia e la gestione di un eventuale fallimento. Questi intensi sforzi non
sono, invece, richiesti nel caso dell’ovodonazione che è tecnicamente assai più semplice.
RISULTATI DELLA FECONDAZIONE ASSISTITA
Che dire, infine, dei risultati della Fecondazione assistita in termini di gravidanze?
In Italia essi vengono inviati annualmente da ogni centro all’istituto Superiore di Sanità e
pubblicati in maniera cumulativa. Questo dato medio nel 2015 è stato del 18,2 % in termini
di gravidanze cliniche ( presenza di attività cardiaca embrionale / per ciclo iniziato di
fecondazione assistita ).
In Inghilterra l’HFEA invia direttamente alla coppia che ne fa richiesta i risultati di quel
centro che la coppia stessa avrebbe pensato di consultare.
Negli Stati Uniti, invece, vengono pubblicati le percentuali di gravidanze singole con
parto a termine di bambini normopeso/ ciclo di ICSI o FIVET di ogni centro di
Fecondazione assistita. Si tratta di un modo molto molto “stretto” cioè restrittivo di valutare
i risultati. In Italia, invece, vengono considerate le gravidanze iniziali cliniche/ciclo di ICSI
o FIVET iniziato.
Dall’esame di questi centri è evidente che ci sono notevoli differenze tra loro nelle
percentuali di parti.
Basta guardare nella Fig. 6 i risultati per gruppi di età delle donne che appaiono assai
variabili. E’ pure evidente che non c’è relazione con il numero di cicli annui effettuati da
ogni centro.
Pertanto è logico aspettarsi anche in Italia differenze notevoli nei risultati dei centri .
Fig. 6 Risultati di alcuni centri americani di Fecondazione assistita riportati per gruppi di età : percentuali di
gravidanze con parti singoli di bambini con peso normale/ ciclo di ICSI o FIVET. Sono risultati molto più
restrittivi rispetto a quelli italiani perché nei dati del nostro ISS vengono riportate le gravidanze iniziali (dette
cliniche perché si vede l’attività cardiaca dell’embrione). In questi risultati non vengono considerati gli aborti i quali
riducono i risultati finali. Inoltre gli americani escludono dalle loro statistiche anche le gravidanze gemellari e
quelle in cui nascono bambini prematuri o al di sotto del peso normale.
E’ molto probabile che parte di queste differenze siano legate al grado di accuratezza e
personalizzazione che i centri impiegano nel loro lavoro.
Appare pertanto logico che quando si cerca un centro di Fecondazione assistita sia
consigliabile informarsi sul grado di personalizzazione che ogni centro pratica.
D’altra parte alcuni elementi di personalizzazione possono essere dedotti dalle modalità
di organizzazione del centro stesso.
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SaintBarnabasMedicalCenter!of!New!
Jersey’ 1139′ 25,5′ 22′ 11,5′ 10,2′
NYUFerIlityCenter’ 2727′ 25′ 9,4′ 8,9′ 1,8′
LongIlandIVF!Center’ 1184′ 19,2′ 19,4′ 11,2′ 4,3′
UniversityInferIlityCenterof!Miami’ 203′ 16,3′ 19,4′ 11,1′ 4′
California!IVF!Center’ 619′ 15,9′ 12,1′ 13′ 14,8′
ColumbiaUniversityCenter’ 1505′ 15′ 12,7′ 6,7′ 2,5′
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