• Microdelezioni del Cromosoma Y

    infertility

    Approssimativamente il 15% delle coppie sono infertili, e nel 50% dei casi le cause sono da imputare all’uomo. L’infertilità maschile è una sindrome multifattoriale che comprende una larga varietà di disordini. Oltre la metà degli uomini sterili presenta un tipo di infertilità definita idiopatica, in quanto le cause sono sconosciute e potrebbero essere congenite o acquisite. Inizialmente l’infertilità maschile può essere diagnosticata attraverso l’analisi dello sperma, che può rivelare molte condizioni d’anormalità come azoospermia, oligozoospermia, teratozoospermia, astenozoospermia e necrospermia. La casistica dimostra come il 30% degli uomini che chiedono aiuto a cliniche di fecondazione assistita presentino oligozoospermia o azoospermia con eziologia sconosciuta. Per cui vi è la necessità di comprenderne le cause. Nella maggior parte dei casi l’infertilità sussiste per cause genetiche, malattie ereditarie o specifiche anomalie nel cromosoma Y.

    Il 10-20% degli uomini che presentano una totale assenza di spermatozoi nell’eiaculato possiede una delezione del cromosoma Y, ovvero la rimozione di un segmento del cromosoma. Questa zona deleta o rimossa comprende il locus (sito specifico in un cromosoma in cui è localizzato un gene) dell’Azoospermia Factor (AZF), che è diviso in 4 regioni più ricorrentemente delete definite AZFa, AZFb, AZFc e AZFd. Non è stato tutt'ora chiarito se il quadro clinico derivante da queste microdelezioni derivi dalla perdita simultanea di tutti i geni coinvolti, o se tra questi vi sia un "major" gene la cui delezione sia da sola necessaria e sufficiente a causare infertilità. La maggior parte delle microdelezioni dell’ Y producono la perdita simultanea di numerosi geni mappati all’interno dei loci AZFb ed AZFc. Le delezioni dell’ AZFa sono meno frequenti e coinvolgono solamente due geni: USP9Y e DBY.

    La delezione completa di AZFc (delezione di b2/b4) rimuove otto famiglie di geni, inclusi tutti i membri della famiglia DAZ, che rappresenta il gene più strettamente responsabile del fenotipo AZFc. Delezioni nella regione AZFa, abitualmente conducono alla sindrome delle cellule del Sertoli: assenza congenita delle cellule di Sertoli (cellule testicolari di sostegno degli spermatidi fino alla loro maturazione in spermatozoi); si ha sterilità per azoospermia e FSH elevato; delezioni complete di AZFb o AZFb+c comportano azoospermia associata alla sindrome del Sertoli oppure ad un arresto pre-meiotico della spermatogenesi. Le più comuni delezioni della regione AZFc inducono azoospermia o severa oligozoospermia, associata a differenti fenotipi spermatogenetici del testicolo.

    L’analisi delle microdelezioni dell’Y dovrebbe essere condotta routinariamente su tutti gli uomini con oligosperima o azoospermia severe, infatti ci sono  diverse considerazioni che portano a questa convinzione. In primo luogo, un test positivo fornirebbe una diagnosi certa sulle cause d’infertilità dell’uomo e, per alcune coppie che per lungo tempo hanno dovuto misurarsi con l’infertilità, ciò potrebbe significare la fine di stress o sentimenti di senso di colpa. In secondo luogo, la conoscenza del tipo di delezione Yq può aiutare il medico nel determinare il miglior tipo di trattamento di fecondazione assistita a cui sottoporre la coppia infertile. In terzo luogo, alla coppia che ricorre a PMA per infertilità maschile, dovrebbe essere consigliato questo tipo di analisi, in quanto essa deve capire che la loro prole maschile sarà quasi certamente subfertile e richiederà  quindi un monitoraggio riproduttivo dal momento della maturità sessuale.

    Quindi gli uomini con microdelezioni Yq sono spesso (ma non sempre) sterili, ma molti possono ancora procreare attraverso ICSI grazie alla presenza dei pochi spermatozoi vitali presenti nel liquido seminale o spermatidi maturi isolati direttamente dai testicoli. Moderne tecniche di recupero degli spermatozoi hanno reso possibile aiutare uomini che presentano sia azoospermia, ostruttiva e non ostruttiva, ad avere un figlio proprio. In pazienti con azoospermia ostruttiva possono essere rinvenuti spermatozoi vitali sia dall'epididimo che dai testicoli e questi possono essere utilizzati per la procedura ICSI. Gli spermatozoi recuperati dall’epididimo o dal testicolo in combinazione con ICSI offrono ora agli uomini azoospermici la possibilità di essere padri di figli geneticamente propri. Tuttavia, recentemente è stata descritta la trasmissione di microdelezioni ai figli maschi avuti tramite ICSI. Così gli uomini con microdelezioni potrebbero presumibilmente trasmettere la delezione alla prole maschile, nonché il problema d’infertilità correlato.

    Possiamo affermare che questo tipo di esame, data la sua rilevanza investigativa, è entrato ormai a far parte dell’iter diagnostico del paziente gravemente infertile anche per la sua semplice esecuzione. Grazie alle tecniche di amplificazione del Dna mediante reazione a catena della polimerasi è possibile identificare le principali delezioni presenti nel cromosoma Y in conformità alle Linee Guida Europee. 

Personalizzazione delle terapie

Personalizzazione delle terapie: la chiave del successo

Chiediamoci quali sono le cose più importanti al di là delle apparenze talora scenografiche di un centro di Fecondazione Assistita per avere il massimo delle probabilità nella riuscita.

Forse quella più importante è la personalizzazione di tutte le fasi, dalle analisi preliminari al transfer degli embrioni. Infatti,  le coppie non sono tutte uguali ed anche nella stessa coppia le cose cambiano nel tempo.

Tutto il mondo medico e scientifico infatti sa che la personalizzazione dei trattamenti  è la cosa più importante per la riuscita. Ecco solo alcuni tra i tanti punti da valutare con attenzione

ANALISI: Oltre a quelle di routine che la legge e le consuetudini richiedono ( esami infettivologici, cariotipo ecc.) può essere  utile eseguirne numerose altre a seconda del caso in esame.  Queste analisi  riguardano sia la storia clinica dei pazienti (come problemi medici del passato) sia precedenti tentativi falliti di PMA. E’ da questi che spesso vengono le tracce di errori o stranezze per capire cosa è successo e migliorare

UOMO: Anche l’uomo contribuisce con il suo patrimonio genetico  alla formazione di un buon embrione e dunque alla riuscita del tentativo. La qualità degli  spermatozoi che vengono usati  dovrebbe essere valutata attentamente : può essere superficiale  pensare che con la ICSI bastano pochi spermatozoi che sembrano buoni  per  essere sicuri  che il problema andrologico sia superato. In realtà  uno spermatozoo può apparire normale all’esterno ed  essere anomalo internamente.Ad esempio può esservi un eccesso di frammentazioni nel loro DNA  e questo anche in uno spermiogramma apparentemente normale. Anche un liquido seminale molto patologico   potrebbe migliorare un po’ con opportune terapie e dare  al biologo maggiori probabilità di scegliere  spermatozoi  migliori per fecondare gli ovociti disponibili .

La supervisione dello specialista andrologo perciò è spesso fondamentale e l’uomo non va trascurato mai nell’iter della PMA.

PROBLEMI ENDOCRINOLOGICI : Ce ne sono di tanti tipi tra quelli che riguardano la donna. Ad esempio anomalie tiroidee. Spesso non sono valutate abbastanza o vengono ignorate ovvero risultati apparentemente normali nascondono malfunzionamenti di questa importante ghiandola. Se la tiroide funziona poco può compromettere l’esito della fecondazione assistita o causare aborti.

Anche l’Ovaio Policistico è un potenziale problema perchè oltre al rischio di iperstimlazione può compromettere la qualità degli ovociti e la recettività endometriale. In alcuni casi può convenire curarlo prima o studiare una preparazione ed una stimolazione adatti e personalizzate

STIMOLAZIONE OVARICA: E’ fondamentale scegliere i farmaci più adatti ed il protocollo più personalizzato per ottenere un numero  ed una qualità adeguata di ovociti . L’attenzione al  peso corporeo , alla riserva ovarica, alle precedenti stimolazioni devono  far adattare la stimolazione prevista alla singola donna : non si può dare a tutte gli stessi protocolli . Questi infatti  se per una percentuale di donne  vanno  bene  per le altre sono eccessivi o insufficienti. Infatti la riserva ovarica ossia il numero di follicoli ed ovociti che possono essere prodotti dovrebbe  essere prima studiata attentamente con analisi ed esami  specifici . Infine ci sono oggi una serie di farmaci che si possono aggiungere alle usuali gonadotropine per migliorare la qualità degli ovociti e prevenire l’aumento del Progesterone che può far fallire l’attecchimento degli embrioni

MONITORAGGIO FOLLICOLARE: è fondamentale seguire attentamente la risposta di ogni singola donna alla stimolazione ovarica per adattare il protocollo, la quantità dei farmaci usati e quando terminare la stimolazione stessa. Ciò è possibile con ecografie ed esami ormonali frequenti che  si dovrebbero poter eseguire anche di sabato e domenica : se l’estradiolo o il progesterone si elevassero troppo proprio in quei giorni e non venissero rilevati  si  rischierebbe una qualità ovocitaria o endometriale  inadeguati  oppure la prevenzione dell’iperstimolazione potrebbe essere meno efficace.  Anche il  prelievo ovocitario può capitare in qualsiasi giorno e se si cerca di evitare il sabato, la domenica  o una festività si rischia di eseguirlo quando gli ovociti sono ancora immaturi o troppo maturi. A volte è necessario dosare quattro ormoni per capire come stanno andando le cose per la terapia più idonea ( Estradiolo, FSH, LH, Progesterone)

TRANSFER DEGLI EMBRIONI: E’uno uno dei momenti più importanti della procedura di PMA. Ormai è noto che il transfer dovrebbe essere sempre eseguito in maniera eco guidata cioè sotto  il controllo dell’ecografo per essere sicuri che gli embrioni vengano depositati in modo atraumatico nel punto giusto dell’utero.  Poiché gli uteri non sono tutti uguali  una simulazione di questa delicata manovra prima del ciclo vero di PMA può aiutare il ginecologo a conoscere eventuali difficoltà e programmare un transfer perfetto dal quale può dipendere il risultato di grandi impegni e sacrifici .

COMUNICAZIONE: Una buona comunicazione tra pazienti e centro di PMA  previene incomprensioni ed errori. La disponibilità a chiarire, ricordare e prevenire è la garanzia per attuare in modo impeccabile il programma stabilito. La disponibilità all’ascolto è una garanzia per  la coppia ma anche per il centro : aiuta a  vivere con maggior serenità tutte le fasi delle terapie. Anche il successo può dipendere dallo stato d’animo in cui le persone vivono questa esperienza. Per questo l’equipe che comprende il cosiddetto “Tutor” delle coppie sono pronte ad ascoltare il racconto di ciascuno che è diverso da quello di un altro

Non dimentichiamo che nei tentativi di PMA una coppia investe moltissimo anche in emozioni, tempo, fatica fisica e per questo  si deve fare tutto per mettere proprio la persona al centro delle attenzioni.

Tutto questo è ancora più vero quando le liste di attesa sono lunghe, i tentativi possibili limitati e l’età non più giovane

TECNICHE:  Non esiste solo la IUI, la FIVET o la ICSI ma sono disponibili  tecniche alternative e sufficientemente efficaci ma rispettose dei valori bioetici di ciascuno . Tra esse la USET che consente di superare i problemi tubarici senza ricorrere alla FIVET perchè è una fecondazione intracorporea.